当前脑机接口与神经调控研究正从“开环刺激”向“闭环感知”跨越，但如何实现深层脑组织的无创、实时效果监测仍是世界性难题。为了突破传统神经调控“盲调”的局限，课题组近几年致力于发展基于光-声结合的脑机接口技术和开展应用研究。

高分辨率荧光引导经颅超声脑成像与调控

  经颅聚焦超声（FUS）具有非侵入、高时空特异性的神经调控与脑疾病治疗潜力，但在小鼠脑中，由于颅骨引起的超声像差以及缺乏实时功能监测手段，实现高精度靶向和动态评估仍面临挑战。作为项目参与人之一，与同事Estrada博士一道建立了一种荧光–超声双向融合成像平台（FLUS），将512阵元球面相控阵超声系统与大视场荧光成像相结合，实现约0.35 mm空间分辨率的经颅超声精准聚焦，并可同步覆盖整个小鼠皮层进行功能成像。利用荧光蛋白对温度和神经活动的响应，我们不仅建立了超声焦点的高精度定位与热效应可视化方法，还利用GCaMP神经活动指示器，实现了聚焦超声诱导神经活动及其皮层传播过程的高速、全视野记录。该研究建立了**“精准超声递送—实时光学监测—脑功能响应”**的一体化技术框架，为研究超声神经调控机制、优化刺激参数以及评估潜在副作用提供了新的工具。

Fig. 1. Experimental setup and characterization of the FLUS platform [1].

精准经颅超声神经调控的全脑血流动力学响应

  经颅超声刺激（TUS）具有非侵入、高空间精度的神经调控潜力，但其作用于脑组织后所引发的全脑神经血管响应仍缺乏实时、三维的观测手段。针对这一问题，我们建立了高精度全息经颅超声刺激与实时三维功能光声成像相结合的多模态成像平台，在活体小鼠中实现超声精准靶向与全脑血氧动力学同步监测。通过对氧合血红蛋白（HbO）、脱氧血红蛋白（HbR）及总血红蛋白（HbT）进行三维定量成像，系统研究了不同超声刺激参数诱导的脑血流动力学变化。研究发现，针对初级躯体感觉皮层的精准超声刺激不仅在局部产生显著、短暂的血氧响应，其影响还可沿脑血管网络向刺激区域之外传播，涉及皮层表面静脉、皮层下动脉及上矢状窦等不同层级的血管结构。该研究揭示了经颅超声神经调控所伴随的广泛神经血管耦合与脑血流动力学响应，并建立了“精准超声调控—全脑血氧成像”的技术框架，为理解超声神经调控机制及发展精准、可监测的非侵入性脑调控技术提供了重要工具。

Fig. 2. Experimental setup and holographic transcranial ultrasound (hTUS) characterization [2].

超声神经调控诱导反常 BOLD 信号的多模态解析

  经颅超声刺激（TUS）为非侵入性、精准调控脑神经活动提供了重要手段，但其诱导的 BOLD 信号具有复杂的血流动力学基础，尤其是负 BOLD 响应究竟反映何种生理变化仍缺乏直接证据。我们建立了同步光声–磁共振成像（OMRITUS）平台，将多光谱光声成像与功能磁共振成像相结合，并配合全息超声刺激，实现对小鼠脑内 TUS 诱导神经血管响应的同步、多参数观测。研究发现，超声刺激可在靶向皮层产生显著的负 BOLD 信号，但与此同时局部总血红蛋白（HbT）水平明显升高。进一步的多光谱光声分析显示，还原血红蛋白（HbR）的增加幅度高于氧合血红蛋白（HbO），提示局部血氧下降是负 BOLD 响应的重要分子基础。该研究揭示了 TUS 刺激下神经活动、脑血流与组织氧合之间的复杂耦合关系，也表明仅依赖 BOLD 信号可能难以准确解释超声神经调控的生理效应。OMRITUS 为超声神经调控机制研究、脑血氧动态解析及精准神经调控优化提供了新的多模态技术平台。

Fig. 3. OMRITUS experimental design and data acquisition scheme [3].

  上述工作建立了光声–磁共振–经颅超声多模态成像平台，突破了传统 fMRI 仅依赖 BOLD 信号、难以直接解析组织血氧变化的局限，揭示了经颅超声刺激下血流、血容量、血氧与神经活动之间复杂的神经血管耦合机制，为理解超声神经调控的生理基础提供了新的技术和理论框架。未来，将进一步结合神经元、星形胶质细胞及血管功能特异性荧光探针，将神经活动、胶质细胞反应、脑血流和氧代谢进行同步解析，建立从神经元—胶质细胞—血管—氧代谢的多尺度动态关联。同时，可拓展至脑卒中、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病及脑肿瘤等疾病模型，探索异常神经血管耦合及其干预机制。结合人工智能超声聚焦、闭环神经调控和高场MRI，有望进一步实现精准定位、实时监测和个体化调控，推动超声神经调控从基础研究走向脑疾病诊疗和临床转化，为新一代非侵入式脑机接口及神经治疗技术提供重要基础。

参考文献

[1] Estrada, Hector, Justine Robin, Ali Özbek, Zhenyue Chen, Anne Marowsky, Quanyu Zhou, Daniel Beck, Beau le Roy, Michael Arand, Shy Shoham, and Daniel Razansky. "High-resolution fluorescence-guided transcranial ultrasound mapping in the live mouse brain."  Science Advances 7 (50):eabi5464. doi: 10.1126/sciadv.abi5464.

[2] Estrada, Héctor, Chuan Liu, Ali Özbek, Zhenyue Chen, Michael Reiss, Shy Shoham, and Daniel Razansky. 2026. "Brain-wide hemodynamic responses to precise transcranial ultrasound neuromodulation."  Brain Stimulation 19 (1):102978. doi: https://doi.org/10.1016/j.brs.2025.11.005.

[3] Chen, Yi, Zhenyue Chen, Hector Estrada, Irmak Gezginer, Hikari A. I. Yoshihara, Diana Kindler, Chunqi Qian, David C. Zhu, Shy Shoham, and Daniel Razansky. "Decoding paradoxical BOLD responses to transcranial ultrasound stimulation with concurrent optoacoustic magnetic resonance imaging."  Science Advances 11 (44):eadz1309. doi: 10.1126/sciadv.adz1309.